在瓜州以前，玄奘虽然也遇到了困难，但基本上还算是一路顺利。从瓜州开始，直到伊吾（今新疆哈密）之间的九百里旅途，才是玄奘西行求经最为艰难的一段。
瓜州最大的自然特点是沙漠和大风。玄奘告别李昌后，景况就很不妙了。首先，他来时所骑的马死了，从凉州来的两个僧人也相继离他而去，再加上前路艰难，没有人愿意冒险给他带路，玄奘心里一片忧虑。就在这时，有个胡人石磐陀愿意与他同行。可是这胡人并非忠实的路伴，进入沙漠后，因为畏惧，中途丢下玄奘，回去了。无奈，玄奘只好一个人硬着头皮偷偷穿越五个烽燧，进入了八百里大沙漠——莫贺延碛大沙漠。在穿越中，他差点儿被守护的士兵射中。进入沙漠后，虽然没有官兵的威胁，但来自大自然的危险更恐怖。沙漠中独特的海市蜃楼现象，犹如鬼魅魔影，时时缠绕着玄奘，而遮天的大漠风沙不时从他身边裹挟而过。此时，唯一的水囊又不幸失手掉在地上，水洒得一滴不剩。玄奘想到了退却，并且真的退却了。他往回走了十多里，但最终又折回头，向西而去。五天后，在没有水又迷了路的情况下，玄奘奇迹般地走出了沙漠，到达西域第一站——伊吾，又过数日，到了高昌国（今新疆吐鲁番县）。
在高昌国内，玄奘再次遇到阻挠。
高昌国王麴文泰听说玄奘到来，遣使迎候，并与玄奘结拜为兄弟。他希望用盛情把眼前这位博学的僧人留在自己的身边。玄奘的西行路途再一次受阻，他以绝食抗争，以表他西行的决心。到了第四天，玄奘已经非常虚弱了，鞠文泰只好同意放他走，而且提供了难以想象的丰厚物资。临行前，麴文泰要求玄奘从印度返国路过高昌国时，留住三年。还要求讲经一个月后才能走，玄奘一一答应。
