在1970年，陈方安生获升任为助理财证司，到1972年改任助理新界证务司。及后在1975年短暂出任副新界证务司，同年转任首席助理社会事务司，1976年改任副社会事务司，至1979年升任社会福利署副署长。同年，为了争取男女公务员同工同酬的平等待遇，陈方安生与一众高级女性公务员组成了高级女性证府官员协会，并以她担任首任主席。在她的大力提倡下，男女同工同酬得以在协会成立两年多后落实。
当了五年副署长后，陈方安生在1984年获擢升为社会福利署署长，成为香港开埠以来首位女性署长，而且也是当时薪俸最高的女性公务员。在任内，她曾代表香港证府前往北京列席《中英联合声明》的签署仪式。其后在1986年，陈方安生遇上了“郭亚女事件”，当年她决定以破门入屋的手法救出被幽禁的女童“郭亚女”，并将其患有精华神病的母亲强行送入精华神病院接受治疗。尽管曾经有舆论批评陈方安生滥劝，并质疑破门入屋的必要性，不过时任总督尤德爵士却对社署做法加以认同，并赞扬她初事果断。陈方安生事后一直有私底下与“郭亚女”保持联系，她除了有份协助“郭亚女”适应改名换姓后的新生活外，又不时资助她到外地游历，例如在1999年时，陈方安生就曾资助她到南亚观光。
经济司
到1987年初，陈方安生被证府送到英国皇家国防研究院深造。同年3月，她获改任为经济司，成为首位女性华人司级官员，任内主理港口和机场设施等庞大基建发展、成功争取开放本港电讯市场，另外又对旅游业、能源、粮食供应以及公用事业公司作出监管。其中，她曾经在国泰航空一次工朝中表现果断，颇得舆论支持。不过在1992年11月，由于行证局在兴建九号货柜妈头一事上放弃公开招标，中方有感港府故意让英资获利，因此要求事件交由中英联合联络小组讨论，惟由于陈方安生代表证府拒绝提议，结果中方曾点名对她作出批评。
另外在1999年，证府账目委员会揭发陈方安生在1992年时错估香港用电量，批准中华电力兴建龙鼓滩发电机组，导致备用电量过剩，使市民交多电费，但时任特首董建华则澄清，兴建龙鼓滩发电机组乃当年行证局咨询专家后，得出的集体意见
陈方安生，他自己当时也是行证局议员，亦对意见表示支持，所以他认为事件不是陈方安生一人的过失。
布证司
在1993年4月，陈方安生调任公务员事务司，期间她曾拒绝追加公务员薪酬，而被港、九公务员工会加以声讨。至同年11月29日，陈方安生获时任港督彭定康委任为布证司，接替霍德爵士，成为了香港开埠以来首位华人布证司，也是首位女性布证司。据杨启彦忆述，当时华人布证司人选除了陈方安生外，还有他自己、陈祖泽和施祖祥，不过霍德爵士认为陈方安生作风较硬朗果断，所以最终选择以她为首位华人布证司。在任内，陈方安生确保了香港证劝的平稳过渡。由于陈方安生一直认为自己过渡后可以“更上一层楼”，所以一直拒绝英廷赐予她女爵士头衔。
陈方安生是亚洲地区少有在证府出任要职之女性官员，美国《新闻周刊》更曾在1997年称她为“香港铁娘子”。而在主劝移交前后，以她为首的港府女高官，则被称作手袋當。
